содержание

ПРИМЕНЕНИЕ ОПИОИДНЫХ АНАЛГЕТИКОВ У ДЕТЕЙ

(лекция)

С.В. Ражев, С.М. Степаненко

ДКБ№ 13 им. Н.Ф. Филатова, РГМУ, Москва

В течение последних 20 лет роль опиоидных аналгетиков в лечении острой и хронической боли у педиатрических больных претерпела драматические изменения. Эволюция опиоидных аналгетиков в этот период характеризуется созданием препаратов с большей специфичностью взаимодействия с опиатпыми рецепторами, с высокой гемодинамической стабильностью и улучшенными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами. В 60-е и 70-е годы детские анестезиологи использовали опиоидные апалгетики, главным образом, для премедикации, послеоперационной аналгезии или как дополнительный компонент к ингаляционной анестезии (закисью азота, галотаном и др.). Однако, в 80-е годы относительно «новые» наркотические аналгетики в определённых моделях общей анестезии начинают использоваться также и в качестве основных анестетических агентов. Кроме этого, развитие альтернативных способов введения наркотических препаратов в схемах премедикации и послеоперационной аналгезии способствовало расширению спектра практических методик опиатной аналгезии.

Несмотря на достаточно бурный прогресс в использовании опиоидных аналгетиков в последние 10 -15 лет в детской анестезиологии и лечении различных видов болевого синдрома, в нашей стране применение многих опиоидных аналгетиков у детей всё ещё остаётся ограниченным, особенно, у грудных младенцев и детей раннего возраста. По-видимому, это можно объяснить целым рядом причин: I) некоторые врачи продолжают полагать, что новорождённые и дети первого года жизни не ощущают боль в той же мере что дети старшего возраста; 2) другие считают, что грудные младенцы и дети раннего возраста имеют повышенную чувствительность к опиоидным аналгетикам; 3) боль у младенцев и детей очень часто бывает трудно распознать и количественно оценить степень её тяжести.

Помимо известных факторов, сдерживающих внедрение современных методик премедикации, анестезии и лечения боли с помощью опиоидных аналгетиков, таких как, отсутствие на отечественном фармакологическом рынке «нового» поколения наркотических аналгетиков (альфентанила, суфентанила, ремифентанила) или невозможность оснащения отделений анестезиологии и интенсивной терапии достаточным количеством програмируемых инфузиоиных насосов, пригодных для реализации различных методов постоянной инфузии опиодных аналгетиков, существуют и вовсе ортодоксальные позиции, связанные больше с менталитетом отдельных врачей.

В этой статье сделана попытка сосредоточить внимание на следующих вопросах: 1) необходимости использования опиоидных препаратов у детей, 2) «чувст­вительности» к наркотическим аналгетикам у детей, 3) «новым» опиоидным аналгетикам, внедрённым в педиатрическую практику и 4) роли некоторых аль­тернативных методик назначения наркотических аналгетиков для младенцев грудного возраста и детей.

Способны ли новорождённые ощущать боль?

Международная Ассоциация по Изучению Боли определяет боль как «неприятное сенсорное или эмо­циональное переживание, связанное с реальным или потенциальным повреждением ткани или описывае­мое такими терминами как повреждение». Согласно такому определению, боль - это субъективный фено­мен и её развитие у новорождённого невозможно под­твердить. Однако, данные анатомических, физиологи­ческих и нейроэндокринных исследований, получен­ные на протяжении последних десятилетий, подтвер­ждают, что новорождённые действительно способны ощущать боль (ноцицепцию). Ноцицептивные пути и анатомические структуры для передачи боли сущест­вуют у новорожёниого ребёнка и с последующим ро­стом и развитием, во время грудного возраста и детст­ва, происходит дальнейшее созревание сенсорных пу­тей и внутрикортикальных связей.

Для практических врачей, занятых в лечении ново­рождённых, способность новорождённых ощущать боль (ноцицепцию) интуитивно кажется абсолютно ясным и неоспоримым фактом. Инвазивные манипу­ляции, такие как, перевязки, выведение головки поло­вого члена и внутримышечные инъекции, вызывают такие характерные поведенческие (гримасы, крик) и симпатические реакции (тахикардия, гипертензия, увеличение потоотделения с поверхности ладоней), что трудно поверить в неспособность новорождённо­го не чувствовать боль. Однако, несмотря на то, что интуитивно было ясно для всех, анестезия для новоро-

ждённых в течение долгого времени оставалась пред­метом споров. В 1976 году Lippmann и другие авторы отмечали, что для хирургической коррекции открыто­го артериального протока «анестетические или анал-гетические препараты, согласно нашему опыту, не нужны». Спустя 10 лет Gaunltlett (1987) сообщал, что лишь 85% анестезиологов, включённых в специаль­ный опрос, полагали, что новорождённые ощущают боль. В том же опросе, проведённом среди сестёр от­делений интенсивной терапии, 59% опрошенных счи­тали, что новорождённые не могут ощущать боль так как взрослые; однако, 77% сестёр полагали, что пре­параты для лечения боли использовались недостаточ­но широко. Таким образом, в тот период времени ле­чение боли у новорождённых часто не проводилось совсем или эта терапия назначалась неадекватно.

Имеют ли новорождённые

повышенную чувствительность

к опиоидным аналгетикам?

В анестезиологической литературе часто встреча­ются утверждения, что грудные младенцы «имеют по­вышенную чувствительность к наркотикам». Эта кон­цепция частично основана на результатах ранних ра­бот, показавших более выраженные эффекты нарко­тиков у младенцев по сравнению со взрослыми. В тщательно поставленных экспериментах, Kupferberg и Way (1963) определили, что средняя летальная доза (LD50) морфина была ниже у новорождённых крыс в сравнении со взрослыми особями. Дальнейшие иссле­дования показали, что при использовании таких же доз морфина (из расчёта мг на кг массы тела), плаз­менные концентрации у новорождённых и взрослых крыс были сходными, но концентрации в ткани голов­ного мозга были значительно выше у новорождённых особей. В исследованиях у новорождённых детей не­посредственно перед выполнением циркумцизии. Way и соавт. (1965) обратили внимание, что у детей, кото­рым седация проводилась внутримышечным введени­ем морфина, отмечалась более выраженная респира­торная депрессия по сравнению с детьми, не получив­шими седации. Внутримышечное введение морфина вызывало более сильное угнетение вентиляции, чем эквипотенциальные дозы меперидина. На основании этих двух исследований был сделан вывод о чрезвы­чайно высокой чувствительности младенцев грудного возраста к наркотическим аналгетикам и что такая по­вышенная чувствительность, вероятно, связана с рас­творимостью морфина в воде и незрелостью гемато-энцефалического барьера новорождённого ребёнка.

В дальнейшем, исследования участков связывания на опиатных рецепторах у крыс заставили предполо­жить, что изменения рецепторных зон может являться дополнительным фактором, отвечающим за респира­торную депрессию и аналгетические эффекты, наблю­даемые у новорождённых. Zhang и соавт. показали на-

личие у крыс опиатных рецепторов как с низким, так и с высоким аффинитетом. Рецепторы с низкой способ­ностью к связываемости отвечают за респираторную депрессию, тогда как рецепторы с высоким аффините­том определяют аналгетические эффекты опиоидных аналгетиков. У крыс рецепторы с низким аффинитетом в наибольшем количестве присутствуют при рождении и количество этих рецепторных участков остаётся по­стоянным с 1-го до 18-го дня жизни. Напротив, немно­гочисленные при рождении рецепторы с высоким аф­финитетом не достигают значительной пропорции (50% от значений у взрослых особей) до 15-го дня жиз­ни. Таким образом, респираторная депрессия и отсут­ствие выраженного аналгетического эффекта у ново­рождённых крыс может быть следствием изменений, связанных с созреванием опиатных рецепторов.

Результаты исследований Kupferberg и Way, Way и соавт., Zhang и других часто цитировались для объясне­ния причин неприменения наркотиков у новорождён­ных. Так продолжалось до 1981 года, когда Robinson и Gregory показали, что фентанил, опиоидный аналгетик с аналгетической способностью в 50 - 100 раз большей, чем у морфина, являлся безопасным и эффективным анестетическим препаратом для недоношенного ново­рождённого при перевязке артериального протока. После этой демонстрации роль наркотических аналге­тиков в педиатрической анестезиологической практике стала меняться. Это была первая опубликованная рабо­та о назначении детям высоких доз опиоидных аналге­тиков. Интересно, что эта статья появилась через 12 лет после первого сообщения о проведении анестезии вы­сокими дозами опиоидных аналгетиков у взрослых. Вскоре после публикации Robinson и Gregory, другие авторы стали сообщать о безопасности, эффективно­сти и гемодинамической стабильности при проведении анестезии высокими дозами наркотических аналгети­ков у новорождённых и детей раннего возраста в нахо­дящихся в тяжёлом состоянии, в ходе коррекции соче-танных врождённых пороков сердца.

В исследовании Anand и соавт. (1987) проводилась попытка оценить значение адекватной анестезии для новорождённых на основании биохимических марке­ров и клинических показателей исхода лечения. В ран­домизированном клиническом исследовании недоно­шенных младенцев, которым выполнялась перевязка артериального протока, авторы сравнивали гормональ­ный ответ на операционный стресс и хирургический ис­ход между детьми, анестезированными d-тубокурари-ном, закисью азота в комбинации с фентанилом и груп­пой детей, получивших ту же модель анестезии, но без фентанила. Кроме снижения гормональных изменений и уменьшения распада протеинов в послеоперационном периоде, наблюдаемых у детей, анестезированных фен­танилом, Anand и соавт. заметили, что младенцы, не по­лучившие дополнительно наркотический аналгетик, имели более высокую частоту послеоперационной бра-дикардии, апноэ и сниженной тканевой перфузии.

Особенности фармакокинетики опиоид-ных аналгетиков у новорождённых и грудных младенцев

* Высокая предрасположенность к апноэ из-за отно­сительного дисбаланса между мю-1 (аналгезия) и мю-2 (респираторная депрессия) опиатными рецепторами.

* Высокая предрасположенность к гиповентиля-ции в связи со сниженным вентиляционным ответом на гипоксию/гиперкапнию.

* Сниженный метаболизм опиоидных аналгетиков из-за незрелых реакций конъюгирования в печени.

* Сниженная экскреция препаратов и их метабо­литов в связи с незрелой фильтрационной функцией почек.

* Увеличение свободной фракции препарата из-за снижения связываемости с белками плазмы (сни­женный уровень альфа-1-кислого гликопротеина и альбумина).

* Более высокие концентрации препаратов в го­ловном мозге из-за незрелости гемато-энцефаличе-ского барьера.

Чувствительны ли к наркотическим аналгети-кам грудные младенцы и дети?

К сожалению, данные, полученные Way и Kupferberg для новорождённых, часто экстраполиро­вались на грудных младенцев и детей более старшего возраста. Hertzke и соавт. (1989) пытались ответить на вопрос: влияет ли возраст на вентиляционные эф­фекты фентанила? В этом исследовании, угнетение вентиляции измерялось по показателям импедансной пневмографии и определялась взаимосвязь между возрастом и частотой апноэ. Пациенты были разделе­ны на три группы в зависимости от возраста: младен­цы от 1 до 12 месяцев жизни, дети от 3 до 5 лет и мо­лодые взрослые. У всех пациентов анестезия проводи­лась панкурониумом, закисью азота, кислородом и фентанилом (21 мкгр/кг). Это исследование примеча­тельно тем, что не младенцы, а дети и молодые взрос­лые имели более высокую частоту апноэ при пробуж­дении от анестезии. Все, кроме одного пациента в группе грудных детей, были старше 3 месяцев и толь­ко этот больной (младше 3 месяцев) потребовал введе­ния налоксона. Таким образом, несмотря на общий вывод Hertzke о том, что риск вентиляционной депре-сии фентанилом в общем сходен для младенцев, детей и молодых взрослых, однако, представление о высо­кой чувствительности к опиоидным аналгетикам мла­денцев младше 3 месяцев остаётся не подтвержден­ным. В исследовании эффективности и безопасности постоянной инфузии алфентанила у младенцев млад­ше 1 года, оперированных по поводу грыж, Gronert и соавт. (1991) не наблюдали респираторной депрессии. Шесть из 18 младенцев, анестезированных алфентани-лом, были в возрасте от 2 до 3 месяцев жизни и 12 больных - 4 месяцев жизни. Несмотря на то, что ни один из младенцев не имел клинических признаков

респираторной депрессии, предыдущие исследования у только что родившихся доношенных и недоношен­ных новорождённых в сравнении с детьми старшего возраста выявили возрастные различия в фармакоки-нетике алфентанила: больший объём распределения, сниженный клиренс и увеличенное время полувыведе­ния для новорождённых младенцев. Таким образом, в первые несколько лет жизни значительные изменения в фармакокинетике алфентанила отсутствовали. По-видимому, как и в исследовании Hertzke, младенцы до 3 и даже до 2 месяцев жизни могут безопасно анесте­зироваться алфентанилом. Однако требуются допол­нительные исследования для решения вопроса, явля­ется ли эта методика одинаково безопасной у детей старше и младше 2 месяцев жизни.

«Новые» методики опиатной аналгезии для грудных младенцев и детей

Премедикация.

Анестезия и хирургическая операция могут вызы­вать выраженные психоэмоциональные нарушения у больных. Традиционно для снижения волнения и бес­покойства анестезиологи используют различные пре­параты с анксиолитическими эффектами. Однако у детей даже самые новейшие анксиолитики не явля­ются идеальной премедикацией. Для педиатрических больных любые препараты, назначаемые перед ане­стезией внутримышечной инъекцией, сами по себе могут вызывать страх и беспокойство, тогда как пе-роральные препараты могут иметь непредсказуемую абсорбцию и, следовательно, сомнительный эффект. Назначение наркотических аналгетиков через слизи­стые мембраны представляет безопасную альтерна­тивную методику премедикации.

Морфин и промедол. Несмотря на известные недо­статки, внутримышечная премедикация с использова­нием опиоидных аналгетиков по-прежнему остаётся в рутинной практике детских анестезиологов. Морфин и промедол при внутримышечном назначении вызы­вают аналгетический и седативный эффекты. В ком­бинации с барбитуратами и бензодиазепинами они вы­зывают хорошую седацию и амнезию, необходимую у некоторых групп больных (например, пациентам с врождёнными пороками сердца «синего» типа).

Пероральная чрезслизистая форма фентанила.

Пероральная чрезслизистая форма фентанила цит­рата (OTFC) - леденцы фентанила - создаёт эффек­тивную предоперационную седацию, хорошие условия для временного отлучения ребёнка от родителей и зна­чительно облегчает ингаляционную индукцию общей анестезии. Фентанил в виде OTFC (в комбинации с местным анестетиком) также создаёт дополнительную аналгезию у педиатрических онкологических больных для проведения биопсии костного мозга или люмбаль-ной пункции. Назначение OTFC в дозе 10-15 мкгр/кг у здоровых плановых больных (ASA статус 1 или 2) сопровожалось минимальным риском респираторной

депрессии и других побочных явлений. Дозы чрезсли-зистой формы фентанила (OTFC), превышающие ре­комендуемые фирмой-производителем (20 - 25 мкгр/кг). не усиливали седации, однако, создавали большую частоту побочных эффектов, таких как зуд в носу и в глазах у большинства больных, десатурация у части больных, послеоперационная тошнота и рвота. Рекомендуемая доза пероральной чрезслизистой фор­мы фентанила составляет 10-15 мкгр/кг.

Назальное чрезслизистое введение суфентанила.

Другой формой эффективной премедикации нар­котическими аналгетиками у детей является назальное введение суфентанила. Hendersen и соавт. показали эф­фективность суфентанила в дозах от 1,5 до 3 мкгр/кг. Однако, дозы, превышающие 3 мкгр/кг, вызывали мы­шечную ригидность и снижение вентиляции. Halmers и соавт. сравнивали фармакокинетику и фармакодина-мику назально и внутривенно вводимого суфентанила (15 мкгр/кг) у взрослых. Начало седации было быст­рым в обеих группах, но более выражена она была в группе с внутривенным введение суфентанила. Через 20 минут степень седации в обеих группах была практи­чески ординакова. Через 30 минут плазменные концен­трации были идентичными при двух способах введения.

Лечение боли

Лечение острой послеоперацинной боли предста­вляет собой другую область, в которой анестезиолог может эффективно использовать наркотические аналгетики. Хорошо известна обширная статистиче­ская информация по болевому синдрому у взрослых госпитализированных больных, не получивших пре­медикации. Marks и Sacher в своей классической статье по госпитализированным больным отмечали, что до 32% пациентов страдают от тяжёлого болево­го синдрома, несмотря на использование аналгети-ков. Шестьдесят три процента больных получали не­адекватные дозы препаратов и 79% пациентов полу­чали неправильно подобранные фармакологические схемы терапии.

В работе, анализирующей точки зрения в отноше­нии лечения послеоперационной боли у взрослых хи­рургических больных, Donovan показал, что 86% па­циентов были удовлетворены лечением послеопераци­онной боли, но 25% больных отмечали умеренную, выраженную или нестерпимую боль.

Неадекватное лечение острой боли также наблю­дается у педиатрических больных. Вауег и соавт. от­мечали, что дети, которым выполнялись кардиохирур-гические вмешательства, получали 30% от необходи­мых аналгетических доз

Mather и Mackie в ретроспективном обзоре прото­колов аналгезии обнаружили, что 40% детей жалова­лись на умеренную или сильную послеоперационную боль. 16% детей совсем не получали аналгетических препаратов и почти у половины пациентов наркотиче­ские аналгетики назначались в неадекватной дозе.

Две многообещающие методики лечения боли с использованием наркотических аналгетиков пред­ставлены спинальным введением опиоидных аналге­тиков и внутривенной аналгезией, контролирумой пациентом (РСА).

Опиодные аналгетики на спинальном уровне

Использование опиоидных аналгетиков на спиналь­ном уровне позволяет вводить эти препараты в непо­средственной близости от опиатных рецепторов спин­ного мозга. Опиоидные аналгетики, связываясь с ре-цепторными участками спинного мозга, вызывают аналгезию без симпатической или моторной нейро-нальной блокады. Растворимость в липидах опиоидного агалгетика является критическим фактором, определя­ющим начало, распространение и продолжительность аналгезии, несмотря на то, что после эпидурального на­значения концентрация опиоидного аналегетика в плаз­ме достигает терапевтических уровней. Информация о спинальном введении опиоидов у детей относительно ограничена. Однократное болюсное каудальное введе­ние морфина 0,075 мг/кг обеспечивает полную аналге­зию в течение от 2 до 12 часов (в среднем 6 часов) и снижают послеоперационную потребность в наркоти­ческих аналгетиках у детей после операций на откры­том сердце. Интратекальное введение морфина (0,02 -0.03 мг/кг) у пациентов от 1 до 17 лет обеспечивало бо­лее чем 22 часовую аналгезию у 75% больных. Кгапе и соавт. показали, что длительность аналгезии при кау-дальном введении морфина (0,1 мг/кг) значительно превышала аналгетические эффекты каудального бу-пивакаина или внутривенного морфина. Оптимальная доза эпидурального морфина не должна превышать 0,03 мг/кг для максимального уменьшения риска по­бочных эффектов и поддержания длительной аналге­зии. Побочные реакции и осложнения эпидурального и спинального введения опиодных аналгетиков включают кожный зуд, тошноту, рвоту, задержку мочеиспускания и отсроченную респираторную депрессию. Побочные эффекты встречаются у 20 - 40 % больных.

Суфентанил - препарат с высокой липофильно-стью, характеризуется быстрым захватом в структу­рах спинного мозга и, таким образом, меньшим ри­ском респираторной депрессии. Benlabed и соавт. показали, что люмбальное эпидуральное введение суфентанила в дозе 75 мкгр/кг детям в возрасте от 4 до 12 лет обеспечивало 2 часовую аналгезию. Изме­рения минутной вентиляции и вентиляционного от­вета на СО2 предполагают, что респираторная де­прессия продолжается около 1 часа после назначе­ния суфентанила. Несмотря на достижение адекват­ной эпидуральной аналгезии суфентанилом, его ис­пользование в виде болюсной однократной инъек­ции остается спорной методикой из-за короткой продолжительности действия; постоянная эпиду-ральная инфузия может дать больший эффект.