СИСТЕМНЫЕ ТОКСИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ

ПРИ РЕГИОНАЛЬНОЙ АНЕСТЕЗИИ МЕСТНЫМИ

АНЕСТЕТИКАМИ У ДЕТЕЙ

С. В. Ражев , С. М. Степаненко, О. С. Геолакян

Кафедра детской хирургии, РГМУ, ДКБ №13 им. Н.Ф. Филатова, Москва

Существенные отличия в фармакокинетике мест­ных анестетиков доказаны в отношении новорождённых и детей первого года жизни [4,5,10,23,24]. Дети, включая новорождённых, способны метаболизировать все клинически используемые местные анестетики. Риск системной токсичности нельзя прямо связывать с возрастными особенностями фармакокинетики: низкая связываемость с белками у новорождённых и младенцев ведёт к увеличению свободной фракции препарата, но объём распределения у них значительно выше и, обычно, пиковые плазменные концентрации ниже, чем у взрослых. С другой стороны, поскольку среднее время полувыведения местных анестетиков увеличено, существует риск аккумуляции (при повторных введениях) или, по крайней мере, пролонгирования эффекта у новорождённого и грудного младенца.

1. Системная абсорбция

Скорость системной абсорбции местных анестетиков положительно коррелирует с плотностью и размером капилляров в месте введения, регионарным кровотоком, коэффициетом диффузии кровь/ткань. Сердечный выброс и регионарный кровоток по отношению к весу тела больного выше у детей раннего возраста по сравнению со взрослыми. Таким образом, независимо от места введения, системная абсорбция будет выше у детей младшей возрастной группы [8,20]. К другим важным факторам влияющим на системную абсорбцию местных анестетиков относят связываемость с тканевыми белками, растворимость в липидах, наличие адреналина в растворе местного анестетика, концентрацию раствора местного анестетика, общую дозу, скорость введения, и повторные инъекции (или постоянную инфузию). Несмотря на возможность локального прямого эффекта на диаметр кровеносных сосудов (бупивакаин, лидокаин и этидокаин вызывают незначительную вазодилятацию, а мепивакаин, ропивакаин и прилокаин скорее небольшую вазоконстрикцию), скорость системной абсорбции принципиально зависит от места инъекции (регионарного кровотока). В общем, независимо от используемого местного анестетика скорость абсорбции увеличивается в следующем порядке:

1). проксимальные блокады нервов нижней конечности (седалищного и бедренного),

2). блокады плечевого сплетения (супраклавикулярный и аксиллярный доступы),

3). каудальная блокада,

4). эпидуральная блокада,

5). межрёберные блокады,

6). ларингеальная аппликация.

У ребёнка до 3 лет имеет место почти мгновенная сосудистая абсорбция местного анестетика после местной ларингеальной аппликации [13]. Скорость абсорбции для лидокаина (время пиковой концентрации) и плазменные концентрации при местной анестезии сравнимы с данными после внутривенного введения. Это объясняется значительно большей плотно­стью кровеносных сосудов этой области у детей раннего возраста. Кроме этого, очень высокая скорость абсорбции показана при внутриплевральном введении, после торакотомий или коррекции коарктации аорты. В случаях передозировки токсические реакции быстрее развиваются у детей, чем у взрослых, в связи с более ранним развитием пиковых токсических концентраций препарата в плазме, не только после нанесения на слизистые мембраны, но также после межрёберных и каудальных эпидуральных инъекций [9,14].

К фармакокинетическим параметрам абсорбции относят максимальную концентрацию (Сmах) и время достижения максимальной концентрации (Тmах). Максимальная концентрация препарата повышается при постоянной концентрации и увеличении объёма раствора местного анестетика, или, когда вводимый объём остаётся постоянным, но увеличивается его концентрация. Сmах зависит также от объёма распределения местного анестетика.

2. Распределение и элиминация

Легкие играют важную роль в предотвращении системной токсичности, секвестрируя до 80% местного анестетика при первом прохождении препарата и снижая, таким образом, его артериальную концентрацию [15]. Степень захвата легкими неодинакова для различных местных анестетиков и снижается в следующем порядке: прилокаин, бупивакаин, этидокаин и лидокаин. Однако, защитная функция легких может утрачиваться при наличии интра- или экстракардиальных шунтов. Очевидно, что врождённые пороки сердца с право-левыми внутрисердечными шунтами требуют уменьшения общей дозы местного анестетика. Несмотря на это, в отдельных случаях не наблюдалось симптомов токсичности у больных которым проводили межрёберную блокаду лидокаином после наложения шунтов по Blalock-Taussig [5,7,16].

Для новорождённых характерны сниженные уровни альбумина и альфа-1-кислого гликопротеина, сохраняющиеся до 6 - 12 месяцев жизни. Это ведёт к увеличению свободной фракции препарата, как было показано для лидокаина и бупивакаина, создаёт повышенный риск токсичности и частично объясняет повышенный объём распределения местных анестетиков у новорождённых и грудных младенцев [10,12].

При значении рН равным 7,4 приблизительно 75% местного анестетика представлено в ионизированной, то есть гидрофильной форме. Объём распределения (Vdss) препаратов зависит от возрастных изменений содержа­ния воды в организме. Общее содержание воды составляет 70 - 80% у новорождённого и 60 - 65% у взрослого. У новорождённого ребёнка внеклеточная жидкость составляет 45% от веса тела и 35% внутриклеточная жидкость; к двухлетнему возрасту эти показатели постепенно меняются и соответственно составляют 20 - 25% и 40% от веса (уровень взрослого). Следовательно, объём распределения местных анестетиков выше при рождении и прогрессивно уменьшается с возрастом.

Чрезвычайно низкая токсичность амино-эфирных анестетиков прокаина и хлорпрокаина, даже после в/в инъекции, связана с быстрым гидролизом этих препаратов псевдохолинэстеразой в системном кровообращении. Активность псевдохолинэстеразы плазмы у новорождённого составляет 50% от уровня взрослого и достигает последнего к концу 1 года жизни. В связи с низкой концентрацией этого фермента у новорождённого, чрезмерные дозы местных анестетиков эфирного типа не могут метаболизироваться, особенно, если эритроциты содержат низкую концентрацию псевдохолинэстеразы, как это бывает при физиологической желтухе развивающейся в возрасте от 2 до 3 месяцев жизни. Реальна угроза развития токсических реакций у пациентов с врождённым дефицитом псевдохолинэстеразы. Для таких случаев характерны выраженная избыточная сонливость и судуроги grand mal, а тяжесть токсических реакций связана с дозой и степенью ферментативной активности (Дибукаиновым числом).

Прилокаин метаболизируются в печени и промежуточные метаболиты (О-толуидин и др.) ответственны за развитие метгемоглобинемии. Прилокаин противопоказан у новорождённых в связи с низкой активностью метгемоглобинредуктазы [22].

Амино-амидные анестетики метаболизируются главным образом в печени при участии микросомальных ферментов с помощью двух последовательных реакций: реакции 1 фазы заключаются в реакциях окисления и ведут к образованию растворимых в воде метаболитов, реакции 2 фазы заключаются в конъюгировании гидроксилированных и полярных метаболитов с глюкуроновой кислотой или определённой аминокислотой (глицин или цистеин). Конъюгированные метаболиты выводятся с желчью или мочой. Окислительные пути метаболизма (энзиматическая активность печени) в значительной степени снижены у новорождённых; реакции 2 фазы начинают соответствовать взрослому уровню только к концу 3 года жизни. Биотрансформация лидокаина зависит в основном от печёночного кровотока, и в меньшей степени определяется ферментативными процессами. Поэтому плазменный клиренс лидокаина у новорождённого и взрослого практически не отличаются. Однако, плазменный клиренс бупивакаина и мепивакаина принципиально зависят от печёночного метаболизма и эти два препарата имеют сниженные показатели печёночной экстракции и плазменного клиренса у детей младше 1 года [18,19,20,23]. У детей старше 1 года (но младше 3 лет) плазменный клиренс местных анестетиков выше по сравнению со взрослыми из-за более высоких сердечного выброса и регионарного кровотока (большие размеры печени). Время полувыведения (Т 1/2) местных анестетиков у детей старше 1 года и взрослых мало отличаются друг от друга, так как боль­ший объём распределения компенсируется увеличенным плазменным клиренсом (результат повышенного печёночного кровотока - печень составляет 4% от веса тела у детей и только 2% у взрослых). У новорождённого сниженный плазменный клиренс является результатом увеличения времени полувыведения местных анестетиков и может теоретически создавать риск кумулятивной токсичности при повторных введениях [10, 14, 16,21].

В отдельных случаях была описана аккумуляция бупивакаина после продлённой инфузии через каудальный доступ у новорождённых и грудных детей. Главным симптомом токсичности являлись судороги при плазменной концентрации бупивакаина от 5,4 до 10,2 мкгр/мл. У детей более старшего возраста аккумуляции препарата не отмечалось после 48 часов постоянной эпидуральной инфузии 0,25% бупивакаина со средней скоростью 0,2 - 0,3 мл/кг/час с начальной болюсной нагрузочной дозой 0,5 мл/кг [4, 5, 12, 17].

3. Метаболические факторы

Гипоксия и ацидоз способны повышать токсич­ность лидокаина в отношении ЦНС и сердечно-сосудистой системы и токсичность бупивакаина в отношении сердечно-сосудистой системы. У новорождённых слабо развита способность компенсировать метаболический ацидоз. Функциональная незрелость гематоэнцефаличсского барьера усиливается гипоксией, гиперкапнией и ацидозом, которые вызывают увеличение сосудистой проницаемости церебральных сосудов и церебрального кровотока. Метаболический ацидоз, развивающийся при судорогах, вызывает увеличение церебрального захвата лидокаина. Ацидоз также увеличивает свободную фракцию препарата за счёт вытеснения препарата из мест связывания с белками. Таким образом, очевидно значение быстрой ликвидации ацидоза, так как, чем длительнее ацидоз, тем большее количество препарата перемещается в клетки мозга и ткань миокарда [9,16].

4. Взаимодействие препаратов

Циметидин и пропранолол изменяют печёночный клиренс местных анестетиков за счёт снижения печёночного кровотока; хотя эффект ранитидина очень незначителен. Верапамил и нифидипин увеличивают кардиотоксичность лидокаина и бупивакаина. Бупивакаин вызывал сердечно-сосудистый коллапс после введения у взрослых больных получавших верапамил. Помимо вытеснения верапамила с мест связывания с белками, можно предположить синергический миокардиальный эффект (взаимодействие бупивакаина с кальциевыми каналами). Сердечно-сосудистый коллапс наблюдался также после взаимодействия бупивакаина (после межрёберного блока) с блокатором бета-адренорецепторов тимололом [24].

Смесь опиоидного аналгетика меперидина и противорвотных препаратов используемая для седации многими американскими стоматологами может снижать судорожный порог для местных анестетиков, а также увеличивать депрессию центральной нервной системы. Goodson и Moore сообщили о 10 случаях смертельных исходов у детей получивших такие комбинации препаратов вместе с более чем трёхкратной дозой местного анестетика, обычно лидокаина [7]. Меперидин вызывал увеличение числа случаев судорог, вызываемых лидокаином [13]. Возможно, это связано с тем, что его основной метаболит - нормеперидин, сам по себе является конвульсантом.

5. Факторы связанные с состоянием больного

Низкий сердечный выброс, гипоксия и ацидоз изменяют фармакокинетику и фармакодинамику местных анестетиков и могут увеличивать риск системной токсичности. В таких случаях применять регионарную анестезию не рекомендуется.

Заболевания печени могут нарушать биотрасформацию анестетика; гипопротеинемия снижает фрак­цию связанную с белком, а снижение активности псевдохолинестеразы может вести к токсическим эффектам амино-эфирных анестетиков. Наконец, механические факторы, например ИВЛ, могут способствовать нарушениям регионарного кровотока и изменять фармакокинетику местных анестетиков [11,23].

6. Адреналин

У взрослых больных добавление адреналина к длительно действующему анестетику (бупивакаину) или прилокаину пролонгирует эффекты инфильтрационной анестезии и периферических блокад, но очень незначительно пролонгирует эффект эпидуральной анестезии. У детей в отличие от взрослых добавление адреналина к бупивакаину при выполнении каудальной и люмбальной эпидуральной блокады значительно пролонгирует длительность эффекта анестетика; и чем меньше возраст ребёнка, тем более выражен эффект адреналина.

Оптимальная концентрация адреналина у детей окончательно не определена. Рекомендуется использовать у детей концентрацию адреналина 1:200 000, а у грудных младенцев и новорожденных адреналин 1:400 000. Адреналин является полезным дополнением к педиатрическим регионарным блокадам, но абсолютно противопоказан при выполнении блокад в областях кровоснабжаемых терминальными артериями, например, при выполнении блокады пальца или блокады дорсального нерва пениса.

7. Системные токсические эффекты

Системные токсические эффекты являются следствием абсорбции или внутривенных инъекций местного анестетика в системное кровообращение. Кардиотоксичность и нейротоксичность местных анестетиков прямо связана с концентрацией этих препаратов в плазме. Токсическая пороговая концентрация может быть превышена в результате случайной внутрисосудистой инъекции, передозировки или в результате продлённой инфузии препарата. Метгемоглобинемия и аллергические реакции относят к редким системным эффектам местных анестетиков.

7.1. Токсические эффекты в отношении ЦНС

У новорождённого симптомы нейротоксичности включают судороги, гипотензию, остановку дыхания и циркуляторный коллапс, хотя ранние симптомы (сонливость, мышечные фасцикуляции и др.) отсутствуют. При быстром начале токсической реакции, судороги могут развиваться мгновенно, с быстрым последующим развитием циркуляторной депрессии. Все используемые в клинической практике местные анестетики для выполнения регионарной анестезии у рожениц оказывают весьма умеренный эффект на новорождённого, который в основном ограничивается мышечной гипотонией. Неонатальная депрессия чаще отмечалась при использовании более кумулятивных препаратов лидокаина и мепивакаина, а не после назначения длительно действующего бупивакаина. Местные анестетики легко проникают через гематоэнцефалический барьер и, блокируя натриевые каналы возбудимых клеточных мембран ткани головного мозга, вызывают токсические эффекты, степень которых определяется концентрацией анестетика в плазме и скоростью его проникновения в мозг. В целом, токсичность в отношении ЦНС пропорциональна местноанестетической активности препарата и отмечена относительно низкая корреляция между плазменными концентрациями и началом появления симптомов токсического действия. Метаболический ацидоз, сопровождающийся судорогами, резко повышает церебральный захват лидокаина, концентрацию бупивакаина в клетках миокарда и уровень несвязанной с белками (свободной) фракции препарата в плазме.

Поверхностная общая анестезия повышает порог токсичности местных анестетиков. При общей анестезии начальные и основные симптомы токсического действия местных анестетиков маскируются или не развиваются совсем, поэтому судороги следует диагностировать но косвенным признакам таким, как мышечная ригидность, необъяснимая гипоксемия, аритмия и сердечно-сосудистый коллапс. Нейротоксичность лидокаина увеличивается в присутствии право-левых внутрисердечных шунтов [9,23].

7.2. Токсические эффекты в отношении сердечно-сосудистой системы

Местные анестетики снижают максимальную скорость увеличения потенциала действия сердечной мышцы, замедляют проводимость по сердечной мышце, что может вести к развитию желудочковых аритмий и фибрилляции за счёт механизма «re-entry» (повторной циркуляции возбуждения). Кардиальные эффекты принято объяснять характером связываемоети местных анестетиков с натриевыми каналами клеточных мемб­ран проводящей системы сердца [3,5,17,25]. Лидокаин связывается как с открытыми, так и с инактивированными натриевыми каналами и быстро выводится из канала после образования потенциала действия (быстрый вход и быстрый выход), тогда как бупивакаин связывается только с инактивированными натриевыми каналами и покидает их более медленно (быстрый вход и медленный выход). Бупивакаин также блокирует кальциевые и калиевые каналы. Такая модификация ионного транспорта через клеточную мембрану может вести к нарушению образования потенциала действия. Кроме своего эффекта на проводимость, бупивакаин и в меньшей степени лидокаин оказывают прямой негативный инотропный эффект за счёт торможения максимальной скорости потенциала действия, но главным образом, за счёт действия на кальциевые каналы [3]. Системные токсические эффекты местных анестетиков могут развиваться при их взаимодействии с другими препаратами. Сердечно-сосудистые осложнения при использовании местных анестетиков могут быть проявлениями системного токсического действия этих препаратов, но необходимо помнить о целом ряде других возможных причин артериальной гипотензии и циркуляторного коллапса во время регионарной анестезии.

Данные экспериментальных работ показывают, что в зависимости от активности анестетика активности (т.е. липофильности, степени связывания с белками и значения рКа ) различные местные анестетики вызывают неодинаковую степень депрессии проводящей системы сердца и сократимости миокарда [2,3,5]. Результаты исследований, направленных на выяснение различий в чувствительности миокарда новорожденных и взрослых к токсическим эффектам этих препаратов, остаются противоречивыми. Однако, большее подавление активности синусового узла было отмечено при перфузии лидокаина и бупивакаина че­рез сердце новорожденных животных, причем последний вызывал более выраженное подавление пейсмекерной активности.

Кардиотоксичность местных анестетиков во многом определяется продолжительностью связывания молекул препарата с рецепторами натриевых каналов. Блокада натриевых каналов, снижая внутриклеточный ток ионов натрия, уменьшает скорость деполяризации с последующим угнетением проводимости. На этом основан антиаритмический эффект терапевтических доз лидокаина, который подавляет диастолическую деполяризацию и автоматизм проводящей системы желудочков, замедляет атриовентрикулярную прово­димость, но не оказывает выраженного эффекта на желудочковую проводимость. Увеличение концентрации лидокаина в плазме ведет к выраженному угнете­нию проводимости, расширению комплекса QRS и асистолии [3,5,23,24,25].

По сравнению с лидокаином, использование эквипотенциальных токсических доз бупивакаина вызывает в несколько раз более выраженную депрессию сократительной способности и проводимости миокарда. Кроме этого, в отличие от лидокаина бупивакаин оказывает сильный аритмогенный эффект и ведет к развитию тяжелых фатальных аритмий, связанных с феноменом повторного входа возбуждения («re-entry»). Объяснение аритмогенных свойств бупивакаина связано с фармакокинетическими характеристиками этого препарата. Лидокаин быстро связывается с натриевыми каналами клеточных мембран миокарда и также быстро покидает клетки миокарда при снижении концентрации препарата в плазме. Бупивакаин также быстро, как и лидокаин, взаимодействует с миокардом, но снижение концентрации этого препарата в миокарде занимает более длительное время. Процесс медленного «вымывания» бупивакаина из ткани миокарда, по-видимому, представляет негомогенный процесс и ведет к образованию клеток с различной рефрактерностью, создавая тем самым классические условия для реализации феномена повторной циркуляции возбуждения, в частности, фибрилляции желудочков.

Современные кардиологические методы исследо­вания позволили оценить влияние местных анестетиков на функциональное состояние миокарда задолго до момента появления выраженных церебральных токсических эффектов. Одновременная регистрация гемодинамических показателей методами электро- и эхокардиографии показала, что более выраженные изменения интервала PR, длительности QRS, интервала QT, частоты сердечных сокращений, фракции изгнания, и артериального давления развиваются при меньших плазменных концентрациях бупивакаина [3,18].

При массивных передозировках бупивакаина и этидокаина развитие желудочковой тахикардии и фибрилляции практически совпадает с началом судорог. Таким образом, концентрация бупивакаина в плазме вызывающая депрессию миокарда, повидимому, близка к церебральной токсической концентрации. Фибрилляция желудочков, обусловленная токсическим действием бупивакаина, трудно поддается лечению и часто бывает необратимой.

Поддержание эпидуральной анестезии частыми периодическими болюсными инъекциями местного анестетика может вести к повышению плазменных концентраций препарата и развитию токсического действия местных анестетиков на центральную нервную систему (ЦНС) и систему кровообращения [9]. При относительно медленном увеличении плазменной концентрации, начальные симптомы церебрального токсического эффекта местных анестетиков у больных в сознании включают: онемение языка, сонливость, головокружение, зрительные нарушения, дизартрию, фасцикулярные мышечные сокращения, потерю сознания с последующим развитием тонико-клонических судорог, респираторной и циркуляторной депрессии. Однако, когда концентрация местного анестетика в ткани головного мозга внезапно достигает высокого уровня генерализованная депрессия ЦНС начинается с тонико-клонических судорог и остановки дыхания. Церебральная токсичность, вызывая респираторную депрессию или апноэ с последующим развитием гипоксии и ацидоза, зна­чительно увеличивает аритмогенный токсический эффект местных анестетиков [2, 6,17].

Диазепам, барбитураты, ингаляционные анестетики повышают судорожный порог местных анестентиков и уменьшают токсический церебральный эффект этих препаратов [17]. Общая анестезия устраняет начальные симптомы и первыми клиническими показателями системного токсического действия являются мышечная ригидность, судороги, сердечные аритмии или сердечно-сосудистый коллапс [ 1 ] . Судороги (ацидоз, гипоксия), гиперкалиемия и гипонатремия усиливают кардиотоксичность бупивакаина. Общая анестезии галотаном или изофлюраном маскирует неврологические симптомы токсичности (судороги) и остановка сердца без гемодинамических нарушений может быть первым симптомом токсичности. При использовании изофлюрана также снижается частота развития аритмий, которые в прочих условиях предшествуют остановке сердца.

При каудальной анестезии премедикация диазепамом увеличивает плазменную концентрацию бупивакаина, даже, если при этом не происходит увеличения свободной фракции препарата. Однако эффект мидазолама характеризуется тенденцией к снижению плазменных концентраций лидокаина и бупивакаина после каудального назначения у детей [17].

Максимальные рекомендуемые дозы местных анестетиков

Токсические плазменные концентрации лидокаина у взрослых составляют от 3 до 7 мкгр/мл и от 1,6 до 2 мкгр/мл для бупивакаина. Аналогичных данных для детей не существует, поэтому эти данные приняты как универсальные для всех возрастных групп. Ряд авторов, однако, сообщали о значительно более высоких плазменных концентрациях без клинических симптомов токсичности, особенно для новорождённых и после внутриплевральных введений [22,24]. У детей максимально рекомендуемая доза лидокаина без адреналина составляет 5-7 мг/кг и 7-10 мг/кг с адреналином. Соответствующие значения для бупивакаина 2,5 - 3,0 мг/кг. Необходимо помнить, что пиковая плазменная концентрация зависит также от места введения, возраста больного, от скорости введения препарата.

    Предупреждение токсических реакций

Проблема токсических реакций обычно не возникает, если:

* правильно выбрана доза с перерасчётом на максимально допустимую дозу,

* правильно введён местный анестетик,

* соблюдены технические детали такие, как неподвижное положение иглы при введении и частые аспирационные пробы,

* анестетик вводится достаточно медленно, и постоянно проводится мониторинг состояния больного,

* использование анестезии требует повышенного внимания, так как ранние симптомы токсических эффектов маскируются.

Заключкение

Системные токсические эффекты местных анестетиков определяются общей дозой назначаемого препарата и скоростью абсорбции в системное кровообращение. Рекомендуемые клинические дозы местных анестетиков для регионарной анестезии обычно не создают токсических плазменных концентраций, однако, даже небольшая часть такой дозы местного анестетика может вызывать мгновенные токсические системные реакции при случайном внутривенном или внутриартериальном введении. Регионарная блокада должна выполняться только при наличии аргументированных показаний у каждого отдельного больного, а не только потому что данный врач мастерски владеет этой методикой.

Литература

1. Agarwal R., Gutlove D.P., Lockhart C.H. Seizures occuring in pediatric patients receiving continuous infu­sion of bupivacaine.//Anesth. Analg. 1992. V. 75 p. 284