содержание

РИСК ПЕРЕЛИВАНИЯ КРОВИ ОНКОЛОГИЧЕСКИМ БОЛЬНЫМ
Е.С.Горобец, Ю.В.Будейнок, Е.В.Николаева
Российский онкологический научный центр РАМН, Москва.

Когда-то переливание крови казалось не просто вершиной и сутью инфузионной терапии, а неким универсальным спасительным средством, почти панацеей, которое употребляли и для лечения анемии, и для восполнения кровопотери, и для лечения сепсиса, и просто для восстановления "жизненных сил" организма. Врачи старшего, а возможно и среднего поколения хорошо помнят почти мистическую веру в целебную силу переливаемой крови, которая подчас диктовала императивное, подсознательное желание перелить "свежей кровцы" в тяжелой или безнадежной ситуации, когда казалось, что все остальные средства исчерпаны.

С течением времени многочисленные убедительные клинические наблюдения и тонкие лабораторные исследования показали мировому сообществу врачей, что переливание чужеродной крови может быть не только жизнеспасительным, но и таит в себе скрытую угрозу, часто неочевидную, не сиюминутную, но от этого не менее опасную. Угроза эта может проявляться по разному. Хорошо известны посттрансфузионные расстройства свертывающей системы крови, тяжелые пирогенные реакции с гипертермией и сердечно-сосудистой декомпенсацией, анафилактические реакции, гемолиз, острая почечная недостаточность и т.д. В основе большинства осложнений, связанных с переливанием донорской крови, лежит реакция отторжения организмом чужеродной ткани, т.е. сложный, многокомпонентный и еще недостаточно изученный универсальный механизм иммунитета.

Хорошо известно, что большую роль в образовании и развитии злокачественных опухолей играет состояние иммунитета, а следовательно на судьбе онкологических больных самым непосредственным и трудно предсказуемым образом может сказываться любое иммуномодулирующее воздействие [1-4].

Вопрос о возможном влиянии переливания донорской крови на судьбу больных со злокачественными новообразованиями подвергается изучению в течение двух последних десятилетий. Речь идет об учащении рецидивирования и/или метастазирования злокачественных опухолей, связанного с клинически значимым угнетением иммунитета, возможно вызываемым гемотрансфузиями. Эта проблема косвенно была поднята в 1973 г. исследованиями Opelz и соавт. [5], которые показали, что переливание донорской крови до операций пересадки почки улучшает приживаемость трансплантата, причем этот эффект дозозависим. Причины усматривали в угнетении иммунитета, вызываемого переливанием чужеродной крови, причем оно поддается лабораторной оценке [6]. Последующие работы дали аналогичные результаты, причем не только при пересадке почки, но и сердца [7]. Аналогия позволила Gantt сформулировать концепцию: "Поскольку опухолевые антигены во многом подобны антигенам гистосовместимости, а вызываемая трансфузией иммуносупрессия скорее всего не избирательна по отношению к этим антигенам, по-видимому, у больных со злокачественными опухолями, которым переливали цельную кровь, развивается иммуносупрессия, способствующая росту злокачественной опухоли" [9]. Результаты целой серии последующих исследований оказались противоречивыми и не позволили дать однозначный ответ на вопрос, может ли переливание крови способствовать росту, рецидивированию и/или метастазированию злокачественных опухолей, хотя большая часть работ определенно указывает на ухудшение онкологического прогноза у реципиентов гемотрансфузий [9-16; 29-31; 33].

Механизм влияния чужеродной донорской крови на иммунную систему сложен. Аллогемотрансфузия ведет к напряжению неспецифических иммуносупрессивных процессов. Переливание крови инициирует целую серию реакций иммунитета, которые можно выявить лабораторным путем [6]. Так в опытах на животных наблюдали уменьшение реактивности лимфоцитов и клеток моноцитарно- макрофагального ряда, увеличение супрессивной активности плазмы, ускорение опухолевого роста [17-19]. Исследователи сообщают об образовании факторов, блокирующих Fc-рецепторы и активацию лимфоцитов, изменениях в субпопуляциях лимфоцитов, нарушении регуляции антиген-представляющих клеток после переливания крови. Получены настораживающие сведения, что снижение числа В-лимфоцитов и нарушение функционирования естественных киллеров (НК-клеток) может сохраняться на годы [20].

Исследования включали оценку соотношения хелперы/супрессоры, а также функции естественных киллеров. Продемонстрирована тесная взаимосвязь между активностью НК-клеток и способностью крови уничтожать гематогенные метастазы опухоли. В этом же исследовании, при серийном последовательном изучении проб крови одного и того же больного было замечено, что активность НК-клеток снижается непосредственно после трансфузии и не возвращается к исходному уровню даже спустя 3 месяца [21]. Этот механизм иммуносупрессии прослеживается не только у онкологических больных. Резкое снижение функции естественных киллеров наблюдали у пациентов, страдающих некоторыми заболеваниями крови, такими как серповидно-клеточная анемия, талассемия, гемофилия и перенесших множественные гемотрансфузии, в отличие от больных, не повергавшихся переливаниям крови и здоровых людей. На аналогичную депрессию клеточного иммунитета указывают у больных с уремией [9].

В большинстве исследований, описывающих влияние переливания крови на выживаемость больных, метастазирование и/или рецидивирование опухолей сопоставляли: этап применения гемотрансфузии (пред-, интра- или послеоперационный), возраст и пол больного, нозологическую и топографическую характеристику новообразования, стадию заболевания, степень гистологической дифференцировки опухоли, длительность операции, величину интраоперационной кровопотери, проведение периоперационной лучевой, химио- или иммунотерапии.
В 1982 году Burrows, Tartter и соавт. [22] обнаружили достоверное снижение пятилетней выживаемости (51% против 84%) у больных колоректальным раком, которым во время операции переливали донорскую кровь. В дальнейшем, целый ряд исследователей [10;23;24] также получили доказательства ухудшения выживаемости больных с этой формой рака, периоперационно перенесших переливание крови. В 1985 г. было опубликовано сообщение, где статистически достоверное различие пятилетней выживаемости больных после хирургического лечения рака прямой кишки, получавших и не получавших донорскую кровь достигало 34% (91% против 57%) [10]. Впрочем, интерпретация этих доказательств оказалась непростой и неоднозначной. Так, у больных раком прямой кишки в принципе хуже онкологический прогноз по сравнению с заболевшими раком ободочной кишки, и первые чаще требуют гемотрансфузий, прежде всего из-за различного характера операций [25]. Поэтому Parrott и соавт. [26] в своем исследовании отдельно анализировали случаи рака прямой и ободочной кишки и доказали достоверное снижение уровня выживаемости при проведении периоперационных гемотрансфузий в обеих группах больных. Напротив, в ряде других исследований авторы не смогли доказать влияние переливания крови на прогноз у больных раком прямой кишки [11;12;14;25].

Опубликованы так же сообщения о влиянии переливания крови на течение рака молочной железы. Несмотря на то, что Tartter и соавт. [27] сообщали о достоверном отрицательном влиянии гемотрансфузии на выживаемость этих больных, Foster и соавт.[28] и Voogt и соавт.[24] этого не отметили. Novak и Ponsky считают, что гемотрансфузии оказывают отрицательный эффект на больных раком молочной железы только получавших химиотерапию тамоксифеном [15].

Данные о влиянии гемотрансфузий на выживаемость больных, страдающих раком легкого, также противоречивы. Hyman и соавт. [13] и Tartter и соавт. [27] представили убедительные данные об ухудшении прогноза у пациентов с периоперационной гемотрансфузией, тогда как Pastorino и соавт. [16] такой зависимости не отметили. Интересно наблюдение, показавшее, что у больных этой нозологической группы, перенесших переливание крови интраоперационно, прогноз хуже по сравнению с теми, кто перенес трансфузию в послеоперационном периоде [27], что совпадает с данными Francis и Judson, касающимися пациентов онкопроктологических отделений [12].

Изучая результаты лечения больных с высокодифференцированной саркомой мягких тканей конечностей, Rosenberg и соавт. [29] продемонстрировали достоверную связь между периоперационной гемотрансфузией и снижением 5-летней выживаемости с 70 до 48%.

При проведении ретроспективного анализа результатов лечения больных почечно-клеточным раком, было отмечено большее число трансфузий у пациентов с более распространенным процессом, но при введении поправки на объем и распространенность опухоли было установлено, что переливание крови не снижает уровень выживаемости [30]. В другом сообщении отмечена отчетливая тенденция к улучшению выживаемости больных, перенесших нефрэктомию по поводу аденокарциномы почки и не подвергшихся гемотрансфузии, однако эта зависимость не была подтверждена статистически (р=0,08) [32].

Есть данные о влиянии гемотрансфузий на прогноз лечения рака шейки матки в стадиях от 0 до IIIВ. Отмечена тенденция к большей частоте рецидивирования у реципиенток донорской крови [10].

Аналогичная зависимость выявлена у больных со злокачественными новообразованиями головы и шеи. Сообщают о прогрессивном снижении 5-летней выживаемости этих пациентов с 73% при отказе от гемотрансфузий до 47% у реципиентов 3-4 доз крови и 40% при увеличении числа трансфузий до 5 и более доз [32;33].

Интересен вопрос, влияет ли вид трансфузионной среды на выраженность иммуносупрессивного эффекта и существует ли зависимость от дозы переливаемой цельной крови, эритроцитной массы, плазмы? Ряд исследователей попытался дать ответ на эти вопросы. Полагают, что имеет большое значение выбор конкретного компонента крови. Так Blumberg и соавт. сообщили, что выживаемость больных, которым переливали эритроцитную массу, выше, чем пациентов, получавших цельную кровь [23]. Сообщение включает данные о больных, страдающих различными формами рака (прямой кишки, толстой кишки, предстательной железы, шейки матки). Доказано, что трансфузия цельной крови и/или более трех доз эритромассы достоверно связаны с большей частотой рецидивирования опухолей и смертности от рака. Некоторые исследователи полагают, что плазма аллогенной крови содержит некий иммуносупрессивный фактор [9].

Суммируя результаты проведенных исследований можно придти к выводу, что несмотря на некоторые неясности и противоречия, по-видимому, переливание донорской крови и ее компонентов несет в себе угрозу рецидивирования и/ или развития метастазов злокачественной опухоли, причем этот риск увеличивается с увеличением дозы и наиболее выражен при использовании цельной крови. Напрашивается несложный вывод о максимально возможном ограничении применения донорской крови и ее компонентов у онкологических больных, необходимости поиска альтернативных методов поддержания кислородотранспортной функции крови. Один из таких методов - использование собственной крови пациента (аутотрансфузия), заготовленной заблаговременно или непосредственно перед операцией (так называемая "острая нормоволемическая гемодилюция" с последующей реинфузией заготовленной крови), либо реинфузия излившейся во время операции крови или ее компонентов ("интраоперационное сохранение излившейся крови" - intraoperative blood salvage). В целом, к настоящему времени в мире накоплен большой опыт применения этих методов в различных вариантах, хотя в клинической онкологии он не столь богат из-за боязни многих врачей имплантировать больному его собственные опухолевые клетки с возвращаемой кровью [34-36]. Эта боязнь поддерживается указаниями в инструкциях к большинству аппаратов для реинфузии отмытых эритроцитов (так называемых "Cell Saver"-ах) о риске применения методики у онкологических больных.

В рамках настоящего сообщения мы не ставили задачу подробно касаться проблем аутотрансфузий крови в онкохирургии. В то же время, нельзя не упомянуть некоторые сообщения, касающиеся рассматриваемого нами вопроса о влиянии переливания крови на иммунологические процессы и выживаемость онкологических больных в связи с аутогемотрансфузиями. Результаты немногочисленных проведенных исследований и в этом вопросе противоречивы. S.Peller и соавт. изучали влияние периоперационной гемотрансфузии на факторы клеточного иммунитета (Т-клетки, Т-клеточные субпопуляции) у 25 больных колоректальным раком и раком молочной железы. Во время операции у 15 больных проводили аутотрансфузию, а 10 - переливание донорской крови. Иммунологический статус после переливания сравнивали с предоперационным. Перед вмешательством отмечено нормальное содержание Т-лимфоцитов и снижение соотношения хелперы/супрессоры. После операции процентное соотношение хелперов и супрессоров нормализовалось в группе больных, перенесших аутогемотрансфузию, которая как бы корригировала нарушения факторов иммунитета. Авторы высказывают предположение о возможном улучшении прогноза у онкохирургических больных при замене переливания донорской крови аутогемотрансфузией [37]. Сходные результаты получены в недавнем экспериментальном исследовании на мышах [38]. Было показано, что есть существенная разница в увеличении числа метастазов опухоли после переливания чужеродной крови по сравнению с последствиями аутотрансфузии.
В то же время, опубликованы результаты исследований, указывающих на увеличение частоты рецидивов злокачественной опухоли и снижении выживаемости онкологических больных после трансфузий любого типа, как чужеродной, так и собственной крови пациента, причем авторы не выявили существенной разницы в отрицательном действии обоих видов переливаемой крови [38;39]. Возможный механизм отрицательного действия аутотрансфузии на онкологического больного неясен.

Попытки внести ясность в этот вопрос с помощью проспективных мультицентровых, рандомизированных контролируемых исследований к сожалению не внесли ясности. Так Busch с соавт. не выявили связи между переливаниями донорской крови и онкологическим прогнозом. В то же время, они установили, что у тех больных, которым потребовалось переливание как донорской, так и собственной крови имелся значительно больший риск рецидива опухоли [39]. Однако Heiss с соавт. [40], выполнившие исследование, построенное аналогичным образом, пришли к противоположному заключению. Впрочем, в клинической практике, тем более онкохирургической, чрезвычайно трудно организовать безукоризненно корректное с методической точки зрения исследование подобного рода, что, вероятно и послужило причиной расхождений в результатах. Например, в группах больных, которым выпало быть в группе аллогенных трансфузий, оказалось значительным число больных, которым переливание крови вообще не было показано. В то же время, в группе аутотрансфузий, заметная часть пациентов потребовала переливания донорских эритроцитов в дополнение к возврату собственной крови.
К сказанному следует добавить, что когда речь идет о реинфузии собственной крови пациента, то может идти речь по крайней мере о четырех существенно отличающихся между собой методиках. В одном случае, это возвращение больному заготовленной заранее его собственной цельной крови, в другом случае - только эритроцитной массы, в третьем - о реинфузии изливающейся в операционное поле отфильтрованной цельной крови больного, в четвертом - о возвращении приготовленной ex tempore с помощью уже упоминавшихся аппаратов типа Cell Saver отмытых эритроцитов. По всей видимости, не следует анализировать сообща результаты применения этих достаточно разных методик. Более того, можно ли, основываясь на имеющихся данных сделать вывод об отсутствии преимуществ аутотрансфузий крови онкологическим больным с точки зрения риска рецидивирования или метастазирования злокачественной опухоли? Мы полагаем, что это было бы преждевременно. По нашему мнению, достаточно очевидно лишь, что проблема восполнения кровопотери у онкологических больных весьма сложна, требует большой осторожности и мудрости и заслуживает дальнейшего тщательного изучения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Зильбер Л.А., Абелев Г.И. Вирусология и иммунология рака. М. Медицина. 1962.
2. Klein G. Immunologic approaches in cancer.// In: Harvey Lect. 1973-74, Ser. 69, 1975.
3. Restibo N.P., Kawakami Y., Marineda F. et al. Molecular mechanisms used by tumors to escape immune recognition.// J. Immunother. 1993 V.14 p.182-190.
4. Hadden J.W. The immunology and immunotherapy of breast cancer: an update review.// Int. J. Immunopharm. 1999. V. 21 p. 79-101.
5. Opelz G, Sengar DP, Mickey MR, et al. Effect of blood transfusion on subsequent kidney transplants.// Transplant. Proc. 1973 V.5 p.253-259.
6. Brunson M.E., Alexander J.W. Mechanisms of transfusion-induced immunosuppression.// Transfusion. 1990 V. 30 p. 651-658.
7. Lagaaij E.L., Hannemann I.P., Ruigrok M. et al: Effect of one-HLA-DR-antigen- matched and completely HLA-DR-mismatched blood transfusion on survival of heart and kidney allografts.// N. Engl. J. Med. 1989 V. 321 p.701-705.
8. Gantt C.L. Red blood cell for cancer patients.// Lancet. 1981. V. 2 p. 363.
9. Biebuyck J.F. The possible immunosuppressive effects of perioperative blood transfusion in cancer patients.// Anesthesiology. 1988 V. 68 p. 422-428.
10. Blumberg N., Agarwal M.M., Chuang C: A possible association between survival time and transfusion in patients with cervical cancer.// Blood. 1985.V.99 (Suppl) p.274A.
11. Foster R.S., Costanza M.C., Foster J.C., et al. Adverse relationship between blood transfusions and survival after colectomy for colon cancer.// Cancer. 1985.V.55 p.1195-1201.
12. Francis D.M.A., Judson R.T.: Blood transfusion and recurrence of cancer of the colon and rectum.// Br. J. Surg. 1987. V.74 p.26-30.
13. Hyman N.H., Foster R.S., DeMeules J.E., et al. Blood transfusions and survival after lung cancer resection.// Am. J. Surg. 1985. V.149 p.502-507.
14. Nathanson S.D., Tilley B.C., Schultz L., et al. Perioperative allogenic blood transfusions and survival in patients with resected carcinomas of the colon and rectum.// Arch. Surg. 1985. V.120 p.734-738.
15. Novak H.M., Ponsky J.L. Blood transfusion and disease-free survival in carcinoma of the breast.// J. Surg. Oncol. 1984.V.27 p.124-130.
16. Pastorino U., Valente M., Cataldo I., et al. Perioperative blood transfusion and prognosis of resected stage Ia lung cancer.// Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 1986. V.22 p.1375-1378.
17. Francis D.M.A., Shenton B.H. Blood transfusion and tumor growth: Evidence from laboratory animals.// Lancet. 1981.V.2 p.871
18. Singh S.K., Marquet R.L., deBruin R.W.F., et al. Promotion of tumor growth by blood transfusions.// Transplant. Proc. 1987.V.19 p.1473-1474.
19. Wood M.L., Gottschalk R., Monaco A.P. Identification of cell population mediating suppression after blood transfusion.// Transplant. Proc. 1987.V.19 p.1448-1449.
20. Klein H.G. Allogenic transfusion risks in the surgical patients.// Am.J.Surg. 1995. V.170 p. 21S-26S.
21. Hanna N., Fidler I.J. Role of natural killer cells in the destruction of circulating tumor emboli.// J. Nat. Cancer Inst. 1980. V.65 p.801-809.
22. Burrows L., Tartter P.I. Effect of blood transfusions on colonic malignancy recurrence rate.// Lancet. 1982.V.2 p.662.
23. Blumberg N., Heal J.M., Murphy P., et al. Association between transfusion of whole blood and recurrence of cancer.// Br. Med. J.1986. V.293 p.530-533.
24. Voogt P.J., Van deVelde C.J.H., Brand A., et al. Perioperative blood transfusion and cancer prognosis.// Cancer. 1987. V.59 p.836-843.
25. Ota D., Alvarez L., Lichtiger B., et al. Perioperative blood transfusion in patients with colon carcinoma.// Transfusion.1985. V.25 p.392-394.
26. Parrot N.R., Lennard T.W.J., Taylor R.M.R., et al. Effect of perioperative blood transfusion on recurrence of colorectal cancer.// Br. J. Surg. 1986. V.73 p.970-973.
27. Tartter P.I., Burrows L., Kirschner P.A. Perioperative blood transfusion adversely affects prognosis after resection of Stage I (subset No) non-oat cell lung cancer.// J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1984. V.88 p.659-662.
28. Foster R.S., Foster J.C., Costanza M.C. Blood transfusion and survival after surgery for breast cancer.// Arch. Surg. 1984. V.119 p.1138-1140.
29. Rosenberg S.A., Seipp C.A., White D.E., et al. Perioperative blood transfusion are associated with increased risks of recurrence and decrease survival in patients with high-grade soft-tissue sarcomas of the extremities.// J. Clin. Oncol. 1985. V.3 p.698-709.
30. Manyonda I.T., Shaw D.E., Fowlkes A., et al. Renal cell carcinoma: Blood transfusion and survival.// Br.J. Surg. 1986. V.293 p.537-538.
31. Moffat L.E.F., Sunderland G.T. Relation between recurrence of cancer and blood transfusion.// Br. J. Surg. 1985. V.291 p.971.
32. Austin J.R., Weber R.S. Blood transfusion in head and neck surgery.// Curr. Opin. Otolaryngol. Head and Neck Surg. 1995. V.3/2 p.89-94.
33. Johnson J.T., Taylor F.H., Thearle P.B. Blood transfusion and outcome in stage III head and neck carcinoma.// Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 1987. V.113 p.307-310.
34. Klimberg I., Sirois R., Wajsman Z., et al. Intraoperative autotransfusion in urologic oncology.// Arch. Surg. 1986. V.121 p.1326-1329.
35. Hart O.J. 3d, Klimberg I.W., Wajsman Z., et al. Intraoperative autotransfusion in radical cystectomy for carcinoma of the bladder.// Surg. Gynecol. Obstet. 1989. V.165 p.302-306.
36. Ness P.M., Walsh P.C., Zahurak M et al. Prostate cancer recurrence in radical surgery patients receiving autologious or homologious blood.// Transfusion. 1992. V.32 p.31-36.
37. Peller S., Sayfan J., Lavy Y., et al. Immunological profile changes following perioperative autologous vs. homologous blood transfusion in oncologic patients.// J. Surg. Oncol. 1994. V.56 p.98-101.
38. Blajhman M.A., Bardossy F., Carmen R., et al. Allogenic blood transfusion-induced enhancement of tumor growth: two animal models showing amelioration by leukodepletion and passive transfer using spleen cells.// Blood. 1993. V.81 p.1880-1882.
39. Busch O.R.C., Hop W.C.J., van Papendrecht H., et al. Blood transfusions and prognosis in colorectal cancer.// N. Engl. J. Med. 1993. V.328 p.1372-1376.
40. Heiss M.M., Mempel W., Delanoff C., et al. Blood transfusion-modulated tumor recurrence: first results of a randomized study of autologious versus allogeneic blood transfusion in colorectal cancer surgery.// J. Clin. Oncol. 1994. V.12 p.1859-1867.

содержание