содержание

ОСМОТИЧЕСКИЕ ДИУРЕТИКИ
М.В.Башкиров, А.Ю.Лубнин
НИИ нейрохирургии им.Н.Н.Бурденко, РАМН, Москва

Введение.

Под осмотическими диуретиками понимается группа препаратов, обладающих выраженным осмотическим эффектом, которые свободно фильтруются клубочковым аппаратом почек, мало или практически не подвергаются реабсорбции и при этом инертны с фармакологической точки зрения. Все препараты данной группы повышают осмоляльность плазмы крови на 7-10 mOsm/kg [1;10] и, помимо влияния на осмотическое давление, способны вызывать значительные изменения системной и органной гемодинамики, опосредованно влиять на состояние электролитного баланса и метаболические процессы. Маннитол, в настоящее время, является наиболее широко распространенным осмодиуретиком и широко применяется для борьбы с отеком мозга, при повышении внутричерепного давления (ВЧД) в нейрореаниматологии и нейрохирургии, для предотвращения и ранней терапии острой почечной недостаточности ишемического и токсического генеза, в качестве антиоксиданта - для профилактики ишемических и реперфузионных расстройств в кардиохирургии, сосудистой хирургии, кардиологии. Другие препараты этой группы, такие как мочевина, глицерин, сорбитол, изосорбид - в настоящее время применяются значительно реже, в основном из-за большего числа побочных эффектов и осложнений [7].

Механизмы действия осмодиуретиков.

Диуретический эффект. Основным механизмом диуретического действия осмодиуретиков является значительное уменьшение реабсорбции ионов натрия в дистальных отделах нефрона. Присутствие в просвете собирательных трубочек вещества с высокой осмотической активностью приводит к задержке воды и падению внутрипросветной концентрации ионов Na+, резкому понижению его реабсорбции, и ,более того, к абсорбции ионов натрия из перитубулярного пространства. Все это происходит на фоне увеличения кровотока в мозговом веществе почек, которое обусловлено вазодилятирующим эффектом осмодиуретиков. При этом наблюдается "вымывание" нормальной гипертоничности медуллярного интерстиция почек и, как следствие, понижение реабсорбции натрия в тонком восходящем отделе петли Генле. В конечном итоге увеличивается продукция вторичной мочи на фоне относительно малой экскреции ионов натрия, так как основной диуретический эффект обусловлен повышением продукции мочи. Осмодиурез может наблюдаться и в других случаях. К примеру, при выраженной гипергликемии или при введении йод-содержащих ренгеноконтрастных препаратов. В последнем примере, осмодиурез кратковременен и, если используются небольшие дозы рентген контрастных препаратов (РКП), не влияет на водно-электролитный баланс организма.

Осмотический эффект и фармакологические основы применения маннитола в нейрореаниматологии и нейрохирургии. Как известно, клеточные мембраны полностью проницаемы для молекул воды но практически непроницаемы для гидрофильных частиц и молекул. Поэтому изменение градиента осмотического давления через клеточную мембрану приводит к транспорту молекул воды по данному градиенту. С практической точки зрения этот эффект может использоваться для мобилизации воды при отеке мозга и для уменьшения уровня ВЧД. При этом идеальный осмодиуретический препарат должен обладать следующими свойствами: 1) вещество должно свободно распределяться в организме, но не должно проникать через гематоэнцефалический барьер; 2) должно быть биологически инертным, 3) должно относительно быстро выводиться из организма через почки, 4) данный агент должен улучшать реологические свойства крови и увеличивать ОЦК [3].

Маннитол (молекулярная масса-180) обладает всеми из этих качествами. Он не проникает в норме через гематоэнцефалический барьер, биологически инертен, экскретируется с мочой и уменьшает вязкость крови. Осмоляльность 20%-ного раствора маннитола равна 1039 mOsm/kg. Внутривенная инфузия маннитола в дозе 1 г/ кг веса тела приводит к быстрому уменьшению содержания воды во внутриклеточном пространстве в среднем на 0,9 л на фоне глобального повышения осмоляльности на 10 mOsm/kg [3;10]. Содержание же воды в головном мозге при этом снижается в среднем на 4-6% [27;31]. Характерно, что в основном содержание воды уменьшается в белом веществе головного мозга, и прежде всего в интактном полушарии (41).

Первоначально считалось, что для достижения клинического эффекта по снижению ВЧД и отека мозга при применении маннитола необходимо наличие интактного гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) Позднее было установлено, что маннитол сохраняет эффективность и при нарушенном ГЭБ [1;31]. При длительном применении высоких доз маннитола (1-2 г/кг), особенно на фоне нарушенной целостности ГЭБ и при его введении в виде длительной постоянной инфузии, возможно проникновение маннитола в интерстиций мозга. При дальнейшем его накоплении происходит реверсия осмотического градиента, повышение содержания воды и усугубление отека мозга - так называемый феномен "отдачи" [19]. Этот нежелательный эффект еще более выражен при введении мочевины, вещества, свободно проникающего через ГЭБ. Правда, некоторыми авторами не было выявлено повышение содержания воды на стороне поражения при значительных дефектах ГЭБ и длительной терапии маннитолом [5]. Несмотря на это большинство исследователей рекомендуют болюсное (дискретное) введение маннитола на фоне адекватной гидратации больного [10;19]. Некоторые авторы предлагают использовать при длительной осмотерапии сорбитол, который, в отличии от маннитола даже при нарушении ГЭБ быстро метаболизируется до лактата и пирувата и не вызывает феномена "отдачи" [7].

Маннитол снижает продукцию спинномозговой жидкости за счет активной реабсорбции воды [11]. Подобный эффект также должен способствовать мобилизации воды из области отека мозга и снижению ВЧД.
Но эффекты маннитола по снижению ВЧД и отека мозга не исчерпываются только его дегидратирующими свойствами. Известно, что после введения маннитола у больных с внутричерепной гипертензией и церебральным перфузионным давлением (cerebral perfusion pressure, CPP) > 70 мм рт ст наблюдалось не только снижение ВЧД на 15-25 %, но и повышение CPP на 10%, увеличение мозгового кровотока на 10-15% и повышение скорости мозгового кровотока на 13% [20]. Более того, существует концепция, согласно которой собственно осмотические эффекты маннитола не играют решающей роли в понижении уровня ВЧГ [26;34] Быстрая инфузия маннитола (15-30 мин) приводит к росту ОЦК, ЦВД, повышению уровня систолического и среднего артериального давления (на 10-15%) [33]. По данным Silver et al. [38] эффект понижения ВЧД под действием маннитола продолжается и после нормализации осмолярности плазмы крови, которая может наступать уже через 15-30 минут после окончания инфузии маннитола. Повышение уровня артериального давления, при наличии интактных механизмов ауторегуляции мозгового кровотока, приводит к вазоконстрикции сосудов головного мозга и увеличению CPP на фоне падения уровня внутричерепного давления (согласно формуле ВЧД = среднее АД - CPP). Далее, по концепции "каскада вазоконстрикции", предложенной Rosner, возможен запуск целой цепи процессов, приводящих к дальнейшему, и, что немаловажно, долговременному снижению ВЧД [34]. Следует заметить, что быстрое введение маннитола (< 5 мин) может вызывать кратковременное (до 5-10 мин) падение АД, СPP и, соответственно, ВЧД [21;33]. По-видимому, этот эффект обусловлен непрямыми вазодилятирующими свойствами маннитола. В основном он реализуется посредством высвобождения гистамина на периферии и наблюдается у при исходном уровне CPP > 70 мм рт ст [23]. Несмотря на кратковременность падения АД и повышения ВЧД многими авторами рекомендуется вводить маннитол в виде в/в инфузии в интервале 15-30 минут.

Другим компонентом положительного воздействия маннитола на уровень ВЧД и CPP является улучшение реологических свойств крови (вязкости). При этом на фоне снижения гематокрита наблюдается так же значительное улучшение деформационных свойств эритроцитов [37], что и приводит у уменьшению вязкости крови. По закону Пуазейля, при снижение вязкости для поддержания объемного кровотока должно происходить и уменьшение сосудистого сопротивления. При этом увеличивается мозговой кровоток и доставка кислорода тканям мозга, блокируется синтез мощных местных вазодилятаторов, в первую очередь аденозина. Все это ведет к преобладанию действия вазоконстрикторных агентов, росту CPP и падению ВЧД [8]. При проведении опытов на лабораторных животных, по данным Muizelaar et al. [25], в ответ на введение маннитола развивалoсь стойкое сужение просвета сосудов мягкой мозговой оболочки на 12% на фоне снижения вязкости крови и увеличения CPP. Это явление получило название ауторегуляции мозгового кровотока в зависимости от вязкости периферической крови.

В целом же механизм влияния маннитола на уровень ВЧД и CPP носит комплексный характер и часто зависит от исходных гемодинамических параметров. К примеру, маннитол был максимально эффективен для снижения ВЧД у больных с исходно высоким уровнем внутричерепного давления и CPP< 70 мм рт ст. У этих больных после введения маннитола ВЧД снижалось в среднем с 35,4 до 14 мм рт ст и эффект развивался через 15 минут после начала инфузии. В группе с более низким уровнем ВЧД и CPP > 70 мм рт ст, ВЧД снижалось менее выражено - с 26 до 18 мм рт ст. с развитием эффекта не ранее 45-60 минут [33]. По видимому, в условиях умеренной ВЧГ, при уровне CPP > 70 мм рт ст, когда способность к вазоконстрикции уменьшается, на первое место выходит дегидратирующий эффект маннитола, изменение реологических свойств крови и снижение ликворообразования.
Антиоксидантные свойства маннитола. Как известно, маннитол обладает выраженной антиоксидантной активностью. Он связывает свободные гидроксильные радикалы (OH-), образующиеся в условиях ишемии и последующей реперфузии. Подобные соединения представляют собой мощные активаторы распада арахидоновых кислот и образования целого ряда биологически активных веществ (простагландины, тромбоксан TxA2 и т.д.). Ингибируя их синтез, маннитол, способствует стабилизации клеточных мембран и уменьшает проницаемость сосудов [32]. В литературе неоднократно появлялись сообщения о применении маннитола в качестве антиоксиданта в кардиохирургии, кардиологии, хирургических вмешательствах на аорте [15;22;28;32]. В исследовании маннитол продемонстрировал способность уменьшать степень ишемического повреждения и неврологические последствия временной окклюзии средней мозговой артерии [18].

Клиническое применение осмодиуретиков.

В клинике маннитол наиболее часто используется с целью уменьшения отека мозга и лечения внутричерепной гипертензии у больных после тяжелой ЧМТ и с объемными образованиями ЦНС [3;5]. Маннитол рекомендуется вводить в виде быстрой (15-20 минут) в/в инфузии 20 % раствора. Средняя доза составляет 0,5-1 г/кг массы тела. При этом предпочтительно использовать болюсное (дискретное ) введение маннитола, что уменьшает частоту развития феномена "отдачи" по сравнению с постоянной инфузией больших доз маннитола. Как и все осмодиуретики, маннитол целесообразно использовать для кратковременного уменьшения отека мозга и ВЧД, с условием , что за осмотерапией последует более радикальные лечебные воздействия, позволяющие по возможности устранить причину отека мозга и внутричерепной гипертензии (хирургическое вмешательство) [3].

Осмодиуретики широко применяются при нейрохирургических вмешательствах, особенно при глубинных опухолях головного мозга с целью контроля ВЧД, уменьшения отека и выбухания мозга, улучшения условий операционного доступа [2;3;29]. Маннитол обычно вводится в дозе 1 мг/кг массы тела в виде в/в инфузии 20 % раствора в течении 15-30 минут непосредственно после начала общей анестезии при наличии адекватного мониторинга гемодинамики и параметров электролитного баланса. Клинический эффект развивается через 15 минут после начала инфузии и продолжается 1,5-6 часов [29]. Была показана эффективность маннитола в отношении уменьшения интраоперационной ретракционной ишемии. На пример после введения маннитола в дозе 2 мг/кг локальный мозговой кровоток под шпателями хирургического ретрактора увеличивался с 30 до 43 мл/100мг/ мин, несмотря на то, что ретракционное давление превышало 30 мм рт ст [2]. Более того, маннитол можно рассматривать и как перспективный церебропротектор при разного рода нейроваскулярных вмешательствах - каротидной эндартерэктомии, при временном клипировании артерий мозга во время операций по поводу артериальных аневризм , а также как компонент терапии ишемических инсультов, сопровождающихся развитием вторичного отека мозга [18].

Возможность краткосрочного нарушения целостности ГЭБ под действием высоких доз осмодиуретиков (маннитола) и временное повышение проницаемости ГЭБ для целого ряда веществ, в том числе противоопухолевых препаратов (цисплатин, CCNU, метотрексат) навела на мысль о использовании маннитола в химиотерапии опухолей ЦНС. В работе Cosolo et al. [9] маннитол вводился лабораторным животным вместе с радионуклид-меченым метотрексатом. Было отмечено достоверное увеличение концентрации метотрексата в пределах ЦНС, по данным микроскопических исследований, нарушение ГЭБ при этом носило транзиторный характер и продолжалось не более 5-7 минут, с дальнейшим полным его восстановлением. В исследовании Iwadate et al. [16] маннитол в дозе 1-2 мг/кг вводился внутриартериально во внутреннюю сонную артерию. Через несколько минут после окончания инфузии маннитола начиналось введение цисплатина и CCNU в стандартной дозировке. Авторами были получены обнадеживающие результаты - выживаемость увеличилась на 30-35 %, в то же время не было отмечено серьезных осложнений. При этом наибольшая эффективность подобной терапии была зарегистрирована среди пациентов с метастатическими опухолями ЦНС.

Способность осмодиуретиков эффективно контролировать уровень внутриглазного давления позволяют использовать их в офтальмологии для кратковременного снижения внутриглазного давления при различных офтальмохирургических вмешательствах, у больных с открытоугольной формой глаукомы [35;40].

Маннитол широко используется с целью профилактики и ранней терапии острой почечной недостаточности (ОПН) ишемического и токсического генеза [39]. Во всех этих случаях уменьшение диуреза связано либо с падением уровня клубочковой фильтрации, либо изменением проницаемости в тубулярном аппарате почек под действием токсического агента. При попадании осмодиуретика в просвет почечных канальцев резко уменьшается реабсорбция воды и падает концентрация токсического вещества, а раннее введение маннитола позволяет уменьшить потенциальное повреждающее действие токсического агента. При олигурических состояниях, сопровождающихся резким падением клубочковой фильтрации, реабсорбируется практически вся вода, достигающая дистальных отделов нефрона. Но в присутствии осмотического агента, фильтрация которого мало изменяется, степень реабсорбции воды уменьшается и, хоть и ограниченно, но поддерживается продукция вторичной мочи.

При относительно непродолжительной ишемии почек стенки нефрона непроницаемы для маннитола, но при длительной ишемии с развитием острого тубулярного некроза или высокой концентрации нефротоксичных веществ, повреждающих тубулярный эпителий, постепенно снижается селективная проницаемость стенок нефрона для молекул воды, что делает применение осмодиуретиков неэффективным. Как уже упоминалось, маннитол обладает определенными свойствами вазодилятатора. Действительно, при применении средних и низких доз маннитола (< 200 мг в сутки или < 400 мг за 48 часов), маннитол вызывает выраженную дилятацию артерий и артериол почек. При этом наблюдается достоверное увеличение почечного кровотока, прежде всего в мозговом веществе, особенно чувствительном к ишемии. Механизм этого явления , по-видимому, связан с маннитол-индуцированным повышением продукции простагландинов в медуллярном аппарате почек [17]. При олигурической форме ОПН обычно сначала вводится тест-доза маннитола - 1-2 мг/кг 20% раствора в виде в/в инфузии в течении 20-30 минут. Если после введения тест-дозы или повторной дозы маннитола через 1-3 часа не удается добиться диуреза свыше 30-50 мл в час, то состояние больного должно быть проанализировано и должны быть рассмотрены другие варианты лечения. В случае адекватной реакции на маннитол, осмотерапия может быть продолжена в виде постоянной инфузии маннитола в дозе 50-200 мг в сутки. Целью должно быть установление диуреза на уровне не меньше 30-50 мл в час [29]. Маннитол используется для профилактики и начальной терапии ОПН при гемолитических синдромах, рабдомиолизе, введении йод-содержащих ренгеноконтрастных препаратов, а также в раннем периоде после трансплантации трупных почек [14;43]. В 80-е годы маннитол достаточно часто применялся в гепатобилиарной хирургии, особенно при наличии гипербилирубинемии обусловленной обструктивной желтухой [13].

Маннитол активно используется в качестве нефропротективного агента во время хирургического лечения аневризм брюшной аорты. Применение маннитола позволяет не только избежать развития ОПН в послеоперационном периоде, но и достоверно понижает частоту и выраженность субклинических повреждений почек [28]. Многими авторами маннитол рассматривается и как надежное средство для предотвращения системных нарушений (в частности отека легких), которые часто возникают при операциях по поводу аневризм брюшного отдела аорты, как следствие реперфузионных расстройств после снятия клампа с аорты [32].
Антиоксидантные свойства маннитола сделали возможным его применение с целью профилактики ишемических и постреперфузионных расстройств при кардиохирургических вмешательствах - АКШ, коронарной ангиопластике, хирургической коррекции пороков сердца [29;36]. Имеются сообщения и о применении маннитола в качестве антиоксиданта в ходе терапии ранней стадии инфаркта миокарда [15;22].

Перспективным представляется применение маннитола у больных с синдромом компартамента при травмах конечностей (субфасциальный отек, местная ишемия, неврологические нарушения) или краш-синдроме. В обоих случаях использование осмодиуретика позволяет уменьшить выраженность местного субфасциального отека, улучшает перфузию поврежденной конечности, позволяет уменьшить выраженность пост-реперфузионных расстройств [30;36].

Осложнения и побочные эффекты осмотерапии.

Клиническое применение осмодиуретиков сопряжено с риском развития серьезных нарушений водно-электролитного баланса. Быстрое увеличение ОЦК, особенно при болюсном введении маннитола, способно приводить к транзиторной гиперволемии, что опасно декомпенсацией сердечной недостаточности у больных с патологией сердечно-сосудистой системы и развитием отека легких. В дальнейшем, по мере нарастания осмотического диуреза и при неадекватном контроле водного баланса, развивается гиповолемия, вплоть до тяжелой дегидратации. Введение осмодиуретков не рекомендуется при исходной осмоляльности плазмы крови свыше 320 mOsm/kg и гипернатриемии свыше 155 ммоль/л [6]. Относительными противопоказаниями к проведению осмотерапии являются застойная форма сердечной недостаточности в стадии декомпенсации, кардиомиопатии, анурическая стадия хронической почечной недостаточности и ОПН. При наличии у больного с ЧМТ глубокой гиповолемии перед введением маннитола и т.п. желательно проведение инфузионной терапии с целью ее коррекции. Это позволит также уменьшить риск развития феномена "отдачи" при длительном введении маннитола. При передозировке маннитола возможно развитие выраженных нарушений электролитного обмена: гипернатриемия (до 170 ммоль/л и выше), повышение уровня калия на 0,8-1,2 ммоль/л, гиперосмолярность до 340 mOsm/kg и выше [4]. При использовании осмодиуретиков необходимо обязательное проведение мониторинга гемодинамики, водного баланса и показателей электролитного обмена. При длительной осмотерапии должен также проводиться контроль содержания креатинина, азота мочевины, глюкозы в периферической крови.

При использовании высоких доз маннитола (> 200 г в сутки или > 400 г за 48 часов) существует риск развития индуцированной острой почечной недостаточности [44]. При этом вероятность ОПН возрастает, если маннитол применялся с другими диуретиками - диакарбом, петлевыми диуретиками или при параллельном введении нефротоксичных препаратов - к примеру циклоспорина А [12]. Для ОПН на фоне интоксикации маннитолом характерно быстрое нарастание клинической симптоматики ОПН (анурия, рост креатинина) и высокий уровень смертности, что, вероятно, в первую очередь обусловлено исходно тяжелым состоянием больных. Средняя продолжительность ОПН - 7-10 дней; терапией выбора является проведение гемодиализа [12]. В основе патогенеза ОПН при применении маннитола возможно лежит способность маннитола и других осмотически активных веществ, при его введении в высоких дозах, вызывать выраженную вазоконстрикцию артериол почек с развитием ишемии мозгового вещества [42]. Помимо этого, при быстром росте осмолярности в тубулярной системе, при использовании высоких доз маннитола, происходит повышение концентрации ионов Cl- в пространстве между macula densa и мезангием клубочков. Этот сдвиг, по принципу обратной связи запускает регуляторные механизмы почечного кровотока и также приводит к вазоконстрикции приносящих артериол клубочков и падению клубочковой фильтрации.
Применение маннитола относительно редко сопровождается развитием реакций гиперчувствительности, по типу анафилактоидного шока. Наиболее вероятно это связано с высвобождением гистамина из депо, провоцируемым маннитолом [23].
При применении других осмотичсеких диуретиков - мочевины, сорбитола, глицерина, отмечается большое число побочных эффектов и осложнений, что и привело к значительному ограничению их использования в клинике. Внутривенное введение мочевины сопровождается интенсивной болезненностью по ходу вены и высокой частотой венозных тромбозов. Так как мочевина относительно легко проникает через ГЭБ, ее применение часто осложняется развитием клинически выраженного феномена "отдачи"` и усугублением отека мозга. После введения глицерина, сорбитола, изосорбида и других агентов, подвергающихся метаболическому распаду, часто отмечается выраженная гипергликемия., а при длительной инфузии сорбитола, который на 30% метаболизируется с образованием глюкозы и на 70 % - фруктозы, возможно развитие значительного лактоацидоза, гипергликемии, гипофосфатемии [7]. Применение всех осмотических диуретиков часто сопровождается головными болями, тошнотой и рвотой.

Заключение

Осмотические диуретики, особенно маннитол, нашли широкое применение в различных областях медицины. Их применение, особенно при использовании адекватного мониторинга и понимании механизмов их действия, является относительно безопасным и эффективным. Некоторые аспекты их фармакологического действия остаются не до конца изученными, но принимая во внимание интерес, который вызывает данная группа препаратов и большое количество публикаций в литературе, нет сомнений, что спектр их клинического применения будет расширяться.

Литература

1. Albright A.L., Latchaw R.F., Robinson AG. Intracranial and systemic effects osmotic and oncotic therapy in experimental cerebtral edema.//.J. Neurosurg. 1984.V.60.p.481-489.
2. Andrews R.J., Muto R.P. Retraction brain ischemia: mannitol and nimodipine preserves both cerebral blood flow and evoked potentials during normoventilation and hyperventilation.//.Neurol. Res. 1992. V.14. p. 19-25.
3. Archer D.P., Freymond D., Ravussin P. The use of mannitol in neuroanesthesia and neurointensive care.//.Ann. Fr. Anesth. Rean. 1995. V.14 .p.77-82.
4. Aviram A., Pfau A., Czaczles M. et al. Hyperosmolarity and hyponatriemia caused by inappropriate administration of mannitol.// Am. J. Med. 1967. V.42. p.648-650.
5. van Berenberg P., Unterberg A., Schneider G.H. Treatment of traumatic brain edema by multiple doses of mannitol.//.Acta Neurochir. Suppl 1994 V.60. p.531-533.
6. Bingham W.P. Limits of cerebral dehydratation in the treatment of head injury.// Surg. Neurol. 1986. V.25 p. 340-345.
7. Buijs E.J., Van Zuylen H.J. Metabolic consequenses of sorbitol overdose during neurosurgery.// J. Neurosurg.Anesth. 1997 V.9 p.17-20.
8. Burke A.M., Quest D.O., Chien S., Cerri C. The effects of mannitol on blood viscosity.// J. Neurosurg. 1981 V.55. p.550-553.
9. Cosolo W.C., Martinello P., Louis W.J., et al. Blood-brain dysruption using mannitol: time course and electron microscopic studies.// Am. J. Physiol. 1989 V.256 p.R443-447.
10. Cottrell J.E., Robustell A., Post K. et al. Furosemide and mannitol induced changes in ICP and serum osmolality and electrolytes.// Anesthesiology. 1977 V.40. p.28-30.
11. Donato T., Shapira Y., Artru A., et al. Effect of mannitol on CSF dynamics and brain tissue edema.// Anesth. Analg. 1994.V.78.p.58-66
12. Gadallah M.F., Lynn M., Work J. Case-report mannitol nephrotoxicity syndrome: the role of hemodialysis and postulate of mechanisms.// Am. J. Med. Sci. 1995.V.309.p.219-222.
13. Gubern J.M., Sancho J.J., Simy J., et al. A randomized trial of the effect of mannitol on postoperative renal function in patients with obstructive jaundice.// Surgery. 1988. V.103. p.39-44.
14. Homsi E., Barriro M., Orlando J., et al. Prophylaxis of ARF in patients with rhabdomyolysis.// Ren. Fail. 1997. V.19. p.233-238.
15. Ishikava K., Osato S., Oda A., et al. Effects of mannitol in the prevention of evolving myocardial infaction.// Jpn. Circ. J. 1988. V.52 p.369-375.
16. Iwadate Y., Namaba H., Saegusa T., et al. Intra-arterial mannitol infusion in the chemotherapy of malignant brain tumors.// J. Neurooncol. 1993 V.15 p.185-193.
17. Johnston P.A., Bernard D., Perrin N., et al. Prostaglandins mediate the vasodilatatory effect of mannitol in the hypoperfused rat kidney.// J. Clin. Invest. 1981.V.68. p. 127-133.
18. Karibe H., Zarow G.J., Weinstein P. Use of mild intraischemic hypotermia vs mannitol to reduce infarct size after temporary middle cerebral artery occlusion in rats.// J. Neurosurg. 1995 V.83. p. 93-98.
19. Kaufmann A.M., Cardoso E.R. Aggravation of vasogenic cerebral edema by multiple-dose mannitol.// J. Neurosurg. 1992 V.77 p.584-589.
20. Kirkpatrick P.J., Smielewski P., Piechnik S., et al. Early effects of mannitol in patients with head injuries assessed using multimodality monitoring.// Neurosurg. 1996. V. 39 p. 714 - 721.
21. Kontos H., Wei E.P., Navari R., et al. Responses of cerebral arteries and arterioles to acute hypotension and hypertension.// Am. J. Physiol. 1978. V.234. p.H371-383.
22. Laskowski H., Minczykowski A., Wysocki H. Mortality and clinical course of patients with acute myocardial infarction treated with streptokinase and antioxidants; mannitol and ascorbic acid.// Int. J. Cardiol. 1995.V.48. p.235-237.
23. Lundwall J., Mellander S., White T. Hyperosmolarity and vaspodilation in human skeletal muscle.// Acta Physiol. Scand. 1969 V.77 p.224-233.
24. Muizelaar J., Lutz H., Becker D.P. Effect of mannitol on intrcranial pressure and cerebral blood flow and correlation with pressure autoregulation in severely head-injured patients.// J. Neurosurg. 1984.V.61. p.700-706.
25. Muizelaar J.P., Wei E.P., Kontos H.A. Mannitol causes compensatory cerebral vasoconstriction and vasodilation in response to blood viscosity changes.// J. Neurosurg. 1986. V.63. p.43-48.
26. Muizelaar J., Wei E., Kontos H.A., et al. Cerebral blood flow is regulated by changes in blood flow and blood viscosity.// Stroke. 1986. V.17. p.44-48.
27. Nath F., Galbraith S. The effect of mannitol on cerebral white matter.// J. Neurosurg. 1986. v.65. p.41-43.
28. Nicholson M.I., Baker D.M., Hopkinson B.R. Randomized controlled trial of the effect of mannitol on renal reperfusion injury during aortic aneurysm surgery.// Br. J. Surg. 1996 V.83 p. 1230-1233.
29. Nissensen A., Weston R.E., Kleeman C.R. Mannitol. // West. J. Med. 1979. V.131 p.274-384.
30. Oredsson S., Plate G., Qvarfordt P. The effect of mannitol on reperfusion injury and postischemic compartment pressure in skeletal muscle.// Eur. J. Vasc. Surg. 1994 V.8 p.326-331.
31. Paczynski R., He Y.Y., Diringer M., et al. Multiple-dose mannitol reduces brain water in a rat model of cortical infarctiion.// Stroke. 1997 V.28 p.1437-1443.
32. Paterson I., Klausner J.M., Goldman G., et al. Pulmonary edema after aneurysm surgery is modified by mannitol.// Ann. Surg. 1989. V.210. p.796-801.
33. Ravussin P., Abou-Madi N., Archer D., et al. Changes of CSF pressure after mannitol in patients with and without elevated CSF pressure.// J. Neurosurg. 1988. V.69 p.869-876.
34. Rosner M.J., Coley I. Cerebral pressure: A hemodynamic mechanism and post-mannitol hemogram.// Neurosurg. 1987. V.21. p.147-156.
35. Seeger F.I., Lewis P.M. Ophthalmic use of mannitol.// Arch. Ophthalm.1964. V.72. p.219-224.
36. Shah D.M., Bock D., Darling R.C., et al. Beneficial effects of hypertonic mannitol in acute ischemia-reperfusion injuries in human.// Cardivasc. Surg. 1996. V.4 p. 97-100.
37. Shigihara A., AkamaY., Tase C., et al. Effects of mannitol on the function of red blood cells.// Masui. 1991. V. 40. p.1042-1047.
38. Silver P., Nimkoff I., Siddiqi Z., et al. The effect of mannitol on intracranial pressure in relation to serum osmolality in a cat model of cerebral edema.// Intens. Care Med. 1996 V.22. p. 434-438.
39. Solomon R., Werner C., Mann D., et al. Effects of saline, mannitol and furosemide to prevent acute decreases in renal function induced by radiocontrast agents.// New Engl. J. Med. 1994. V.231. p.1416-1420.
40. Suzuki Y., Yoshisuji M. Effect of mannitol on human retinal blood flow.// Nip. Ganka Gakkai Zas. 1994 V. 98 p. 1005-1009.
41. Takagi H., Saitoh T., Kitahara T., et al. The mechanism of ICP reducing effect of mannitol.// In: Ischii S., Nagai H., Brock M. (eds) "Intracranial Pressure" New York, Spinger-Verlag, 1983, p.729-733.
42. Temes S.P., Lilien D.M., Chamberlain W. A direct vasoconstricting effect of mannitol on the renal artery.// Surg. Gyn. Obstet. 1975. V.141. p.223-226.
43. Tiggeler R., Berden J.H.N., Hortson A.F., et al. Prevention of acute tubular necrosis in cadaveric kidney transplantation by the combined use of mannitol and moderate hydration.// Ann. Surg. 1984. V.201. p.246-251.
44. Visweswaran P., Massin E.K., Dubose T.D. Jr. Mannitol-induced renal failure.// J. Am. Soc. Nephrol. 1997. V.8. p. 1028-1033.

содержание